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临床执业医师内科学精讲笔记第六篇内分泌系统疾病(35)


  第十六章  嗜铬细胞瘤
  嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织,这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺,引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。约10%为恶性肿瘤。本病以20~50岁最多见,男女发病率无明显差异。
  【肿瘤部位及生化特征】
  嗜铬细胞瘤位于肾上腺者约占80%~90%,大多为一侧性,少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存,多发性者较多见于儿童和家族性患者。肾上腺外嗜铬细胞瘤称为副神经节瘤,主要位于腹部,多在腹主动脉旁(约占10%~15%),其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等。腹外者甚少见,可位于胸内(主要在后纵隔或脊柱旁,也可在心脏内)、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的,局部复发的比例较高。
  肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤可产生去甲肾上腺素和肾上腺素,以前者为主,极少数只分泌肾上腺素,家族性者可以肾上腺素为主,尤其在早期、肿瘤较小时;肾上腺外的嗜铬细胞瘤,除主动脉旁嗜铬体(Zuckerkandl organ)所致者外,只产生去甲肾上腺素,不能合成肾上腺素,因为将去甲。肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活,只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件。
  嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素,其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型的症状,如面部潮红(舒血管肠肽,P物质),便秘(鸦片肽,生长抑素),腹泻(血管活性肠肽、血清素、胃动素),面色苍白、血管收缩(神经肽Y)及低血压或休克(舒血管肠肽、肾上腺髓质素)等。此肿瘤还可释放嗜铬粒蛋白至血中,在血中测得此物高浓度,可协助诊断。
  【临床表现】
  以心血管症状为主,兼有其他系统的表现。
  (一)心血管系统表现
  1.高血压  为最主要症状,有阵发性和持续性两型,持续性者亦可有阵发性加剧。
  (1)阵发性高血压型:为特征性表现。发作时血压骤升,收缩压往往达200~300mmHg,舒张压亦明显升高,可达130~180mmHg(以释放去甲肾上腺素为主者更明显),伴剧烈头痛,面色苍白,大汗淋漓,心动过速(以释放肾上腺素为主者更明显),心前区及上腹部紧迫感,可有心前区疼痛、心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后,可出现面颊部及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状,并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、麻醉诱导和药物(如组胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺)等。发作时间一般数分钟,长者可达1~2小时或更久。发作频繁者一日数次,少者数月一次。随着病程演进,发作渐频,时间渐长,一部分患者可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。
  (2)持续性高血压型:对高血压患者有以下情况者,要考虑嗜铬细胞瘤的可能性:对常用降压药效果不佳,但对α受体阻断药、钙拮抗药有效;伴交感神经过度兴奋(多汗、心动过速),高代谢(低热、体重降低),头痛,焦虑,烦躁,伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人,则更要想到本病的可能性。发生直立性低血压的原因,可能为循环血容量不足,以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分患者(往往是儿童或少年)病情发展迅速,呈急进型(恶性)高血压过程,表现为:舒张压高于130mmHg,眼底损害严重,短期内可出现视神经萎缩,以至失明,可发生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病。需迅速用抗肾上腺素药控制病情,并及时手术治疗。
  2.低血压、休克  本病可发生低血压,甚至休克;或出现高血压和低血压相交替的表现。这种患者还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等,而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因:①肿瘤骤然发生出血、坏死,以致停止释放儿茶酚胺;②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭,致心排血量锐减;③由于肿瘤主要分泌肾上腺素,兴奋肾上腺素能j3受体,促使周围血管扩张;④大量儿茶酚胺使血管强烈收缩、组织缺氧、微血管通透性增加,血浆外逸,血容量减少;⑤肿瘤分泌多种扩血管物质,如舒血管肠肽、肾上腺髓质素等。
  3.心脏表现  大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病,伴心律失常,如期前收缩、阵发性心动过速,甚至心室颤动。部分患者可发生心肌退行性变、坏死、炎性改变。患者可因心肌损害发生心力衰竭,或因持久性血压过高而发生心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭、非心源性肺水肿。心电图可出现穿壁性心肌梗死图形,此种表现又可消失。
  (二)代谢紊乱
  1.基础代谢增高  肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程,使患者耗氧量增加。代谢亢进可引起发热、消瘦。
  2.糖代谢紊乱  肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生加强,可引起血糖过高,糖耐量减低。
  3.脂代谢紊乱  脂肪分解加速、血游离脂肪酸增高。
  4.电解质代谢紊乱  少数患者可出现低钾血症,可能与儿茶酚胺促使K+进入细胞内及促进肾素、醛固酮分泌有关。也可出现高钙血症,可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白。
  (三)其他临床表现
  1.消化系统  肠蠕动及张力减弱,可引起便秘,甚至肠扩张。儿茶酚胺可使胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎,可造成肠坏死、出血、穿孔。胆石症发生率较高,与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱、Oddi括约肌张力增强,引起胆汁潴留有关。
  2.腹部肿块  少数患者在左或右侧中上腹部可触及肿块,个别肿块可很大,扪及时应注意有可能诱发高血压。恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝,引起肝大。
  3.泌尿系统  病程长、病情重者可发生肾功能减退。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时常引起高血压发作,可出现膀胱扩张,无痛性肉眼血尿,膀胱镜检查可作出诊断。
  4.血液系统  在大量肾上腺素作用下,血容量减少,血细胞重新分布,周围血中自细胞增多,有时红细胞也可增多。
  5.伴发其他疾病  嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因种系突变而致的遗传性疾病,如2型多发性内分泌腺瘤病(原癌基因RET突变)、1型多发性神经纤维瘤(抑癌基因NF-1突变)、斑痣性错构瘤病(抑瘤基因VHL突变)。遗传性嗜铬细胞瘤常为多发性,手术治疗后易复发。
  【诊断与鉴别诊断】
  本病的早期诊断甚为重要,肿瘤多为良性,为一可治愈的继发性高血压病,切除肿瘤后大多数患者可恢复正常,而未被诊断者有巨大的潜在危险,可在药物、麻醉、分娩、手术等情况下诱发高血压危象或休克。对临床提示本病者,应做以下检查。
  (一)血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定
  持续性高血压型患者尿儿茶酚胺及其代谢物香草基杏仁酸(vanillyl mandelic acid,VMA)及甲氧基肾上腺素(metanephrine,MN)和甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine,NMN)皆升高,常在正常高限的两倍以上,其中MN、NMN的敏感性和特异性最高。阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高,而在发作后才高于正常,故需测定发作后血或尿儿茶酚胺,后者可以每毫克肌酐量或以时间单位计排泄量。摄入咖啡、可乐类饮料及左旋多巴、拉贝洛尔(柳胺苄心定)、普萘洛尔(心得安)、四环素等药物可导致假阳性结果;休克、低血糖、高颅内压可使内源性儿茶酚胺增高。
  正常参考值:尿TMN(MN+TMN)为1.5~4.6μmol/d(0.3~0.9mg/d);血浆NMN为90~570pmol/L(18~102pg/m1);血浆MN为60~310pmol/L(12~61pg/m1);尿VMA为5~44μmol/d(1~8mg/d);去甲肾上腺素:血浆为380~2365pmol/L(65~400ng/L),尿为59~470nmol/d(10~80μg/d);。肾上腺素:血浆为0~380pmol/L(0~70ng/L),尿为0~109nmol/d(0~20μg/d);尿儿茶酚胺为13~42μg/d。
  (二)药理试验
  对于持续性高血压患者,尿儿茶酚胺及代谢物明显增高,不必作药理试验。对于阵发性者,如果一直等不到发作,可考虑作胰升糖素激发试验。给患者静注胰升糖素1mg,注后1~3分钟内,如为本病患者,血浆儿茶酚胺增加3倍以上,或升至2000pg/ml,血压上升。
  (三)影像学检查
  应在用α受体阻断药控制高血压后进行。可用以下方法:①B型超声作肾上腺及肾上腺外(如心脏等处)肿瘤定位检查:对直径lcm以上的肾上腺肿瘤,阳性率较高。②CT扫描:90%以上的肿瘤可准确定位,由于瘤体出血、坏死,CT显示常呈不均质性。如未事先用α受体阻断药控制高血压,静注造影剂有可能引起高血压发作。③MRI:其优点为不需注射造影剂,患者不暴露于放射线,可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征,有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤,可用于孕妇。④放射性核素标记的问碘苄胍(MIBG)可被肾上腺素能囊泡浓集,故用此物作闪烁扫描可显示儿茶酚胺的肿瘤,特别适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤,并可显示其他的神经内分泌瘤。⑤嗜铬细胞瘤及另一些神经内分泌瘤细胞可有生长抑素受体表达,利用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽作闪烁显像,有助于定位诊断。⑥如上述方法皆未能确定肿瘤位置,可作静脉导管术,在不同部位采血测儿茶酚胺的浓度,根据其浓度差别,可大致确定肿瘤的部位。
  【治疗】
  嗜铬细胞瘤手术切除前采用α受体阻断药使血压下降,减轻心脏的负担,并使原来缩减的血管容量扩大。常用的α受体阻断药为作用较长(半衰期36小时)的酚苄明(phenoxybenzamine,氧苯苄胺),开始时每日口服2次,每次10mg,按需逐渐加量至血压得到控制。一般每日30~40mg,有时需用到60mg或更多。不良反应为直立性低血压,鼻黏膜充血。有时由于α受体被阻滞后β受体活性增强而出现心动过速和心律失常。
  选择性的α1受体阻断药哌唑嗪、多沙唑嗪也可获满意效果,并可避免全部α受体阻滞的不良后果,如明显的低血压和心动过速。半衰期较短,可较灵活调节用量。起始用小剂量以避免严重的体位性低血压。哌唑嗪起始口服0.5mg或1mg,了解患者对此药的敏感性,以后按需增加,剂量介于每次2~4mg,日服2~3次。多沙唑嗪每日用量约2~8mg,控释剂每片4mg,每日1次,l~2片,必要时可加量。
  当患者骤发高血压危象时,应积极抢救:立即静脉缓慢推注酚妥拉明(phentolamine,regitine)1~5mg。同时密切观察血压,当血压下降至160/100mmHg左右即停止推注,继之以10~15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静脉滴注。也可舌下含服钙拮抗药硝苯地平10mg,以降低血压。
  在手术治疗前,α受体阻断药的应用一般不得少于2周,并进正常或含盐较多的饮食(心衰者除外),以使原来缩减的血容量恢复正常。虽然酚苄明作用时间较长,仍宜用到手术前一日为止,以免手术时出现血压骤升。术前β受体阻断药不必常规应用,如患者有心动过速或心律失常则需采用。在用β受体阻断药之前,必须先用α受体阻断药使血压下降,如单独用β受体阻断药,则由于阻断β受体介导的舒血管效应而使血压升高,甚而发生肺水肿,尤其是分泌肾上腺素为主的患者。
  切除嗜铬细胞瘤有一定危险性,必须在富有经验的外科医师和麻醉师主持下施行。在麻醉诱导期,手术过程中,尤其在接触肿瘤时,可出现急骤血压升高和(或)心律失常。对血压骤增者,可采用速效的口受体阻断药酚妥拉明静脉推注,继之以静滴或用硝普钠静滴。对心律失常者,可用β受体阻断药或其他抗心律失常药,如利多卡因等。瘤被切除后,血压一般降至90/60mmHg。如血压低,周围循环不良,表示血容量不足,应补充适量全血或血浆,必要时也可静脉滴注适量去甲肾上腺素,但不可用缩血管药来代替补充血容量。
  嗜铬细胞瘤切除后,血压多能恢复正常,但在手术后第1周,血压仍可偏高,同时尿、血儿茶酚胺也可偏高。其原因可能为手术后的应激状态,或是患者原来体内储存的儿茶酚胺较多,因此在手术后1个月左右,根据血压状态和血、尿儿茶酚胺,方能更准确地判断治疗效果。小部分患者手术后仍有高血压,可能因合并原发性高血压,或儿茶酚胺长期增多损伤血管所致。由于嗜铬细胞瘤有可能为多发性或复发性,故术后应随访观察。
  恶性嗜铬细胞瘤的治疗较困难,一般对放疗和化疗不敏感,可用抗肾上腺素药作对症治疗。链佐星(链脲霉素)治疗的效果不一。也可用酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基间酪氨酸阻碍儿茶酚胺的生物合成。131I-MIBG治疗可获一定效果,用后血压可下降,儿茶酚胺的排出量减少。已发生转移的恶性嗜铬瘤的预后不一,重者在数月内死亡,少数可活10年以上,5年生存率约为45%。转移最常见的部位为骨骼、肝、淋巴结、肺,其次为脑、胸膜、肾等。

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更新时间2022-03-13 11:00:21【至顶部↑】
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