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临床执业医师内科学精讲笔记第六篇内分泌系统疾病(33)


  第十四章  原发性醛固酮增多症
  原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,简称原醛症)是由肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多所致,属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症。以往对高血压伴低血钾者进行检查,此症患病率约占高血压患者0.4%~2.0%,近年采用血浆醛固酮/血浆肾素活性比值对血钾正常的高血压病患者进行筛查,发现近10%以上为原发性醛固酮增多症。
  【病因分类】
  (一)醛固酮瘤
  多见,大多为一侧腺瘤,直径大多介于1~2cm。患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行,而对血浆。肾素的变化无明显反应。少数腺瘤患者对站立位所致肾素升高呈醛固酮增多,称为肾素反应性腺瘤。
  (二)特发性醛固酮增多症(简称特醛症)
  亦多见。双侧肾上腺球状带增生,有时伴结节。病因可能与对血管紧张素Ⅱ的敏感性增强有关,血管紧张素转换酶抑制剂可使患者醛固酮分泌减少,高血压、低血钾改善。少数患者双侧肾上腺结节样增生,对兴奋肾素-血管紧张素系统的试验(如直立体位,限钠摄入,注射利尿药等)及抑制性试验(如高钠负荷等)均无反应,称为原发性肾上腺增生所致原醛症。
  (三)糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA)
  多于青少年期起病,可为家族性,以常染色体显性方式遗传,也可为散发性,肾上腺呈大、小结节性增生,其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行,用生理替代性的糖皮质激素数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。发病机制为:正常时醛固酮合成酶基因在肾上腺球状带表达,受血管紧张素Ⅱ调控,11β-羟化酶在束状带表达,受ACTH调控。在GRA中,11β-羟化酶基因5'端调控序列和醛固酮合成酶基因的编码序列融合形成一嵌合基因,此基因产物具有醛固酮合成酶活性,在束状带表达,受ACTH而不受血管紧张素Ⅱ调控。目前已可用分子生物学技术检测此嵌合基因。
  (四)醛固酮癌
  少见,为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌,往往还分泌糖皮质激素、雄激素。肿瘤体积大,直径多在5cm以上,切面常显示出血,坏死。
  (五)迷走的分泌醛固酮组织
  少见,可发生于肾内的肾上腺残余或卵巢、睾丸肿瘤。
  【病理生理】
  过量醛固酮引起潴钠、排钾、细胞外液扩张,血容量增多,血管壁内及血循环钠离子浓度增加,血管对去甲肾上腺素的反应加强等原因引起高血压。细胞外液扩张,引起体内排钠系统的反应,肾近曲小管重吸收钠减少,心钠肽分泌增多,从而使钠代谢达到近于平衡的状态。此种情况称为对盐皮质激素的"脱逸"现象。大量失钾引起一系列神经、肌肉、心脏及。肾的功能障碍。细胞内钾离子丢失后,钠、氢离子增加,细胞内pH下降,细胞外液氢离子减少,pH上升呈碱血症。碱中毒时细胞外液游离钙减少,加上醛固酮促进尿镁排出,故可出现肢端麻木和手足搐搦。醛固酮还可直接作用于心血管系统,对心脏结构和功能有不良影响。
  【临床表现】
  原醛症的发展可分为以下阶段:①早期:仅有高血压,无低血钾症状,醛固酮分泌增多及肾素系统受抑制,导致血浆醛固酮/肾素比值上升;②高血压,轻度钾缺乏期:血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下(如用利尿药)出现低血钾;③高血压,严重钾缺乏期。主要临床表现如下:
  (一)高血压
  为最常出现的症状,随着病情进展,血压渐高,对常用降血压药效果不及一般原发性高血压,部分患者可呈难治性高血压,出现心血管病变、脑卒中。
  (二)神经肌肉功能障碍
  ①肌无力及周期性瘫痪:血钾愈低,肌肉受累愈重。常见诱因为劳累,或服用氢氯噻嗪、呋塞米等促进排钾的利尿药。麻痹多累及下肢,严重时累及四肢,甚而出.现呼吸、吞咽困难。②肢端麻木,手足搐搦。在低钾严重时,由于神经肌肉应激性降低,手足搐搦可较轻或不出现,而在补钾后,手足搐搦变得明显。
  (三)肾脏表现
  ①慢性失钾致肾小管上皮细胞呈空泡变性,浓缩功能减退,伴多尿,尤其夜尿多,继发口渴、多饮;②常易并发尿路感染;③尿蛋白增多,少数发生肾功能减退。
  (四)心脏表现
  ①心电图呈低血钾图形:QHT间期延长,T波增宽、降低或倒置,U波明显,T、U波相连成驼峰状。②心律失常:较常见者为阵发性室上性心动过速,最严重时可发生心室颤动。
  (五)其他表现
  儿童患者有生长发育障碍,与长期缺钾等代谢紊乱有关。缺钾时胰岛素的释放减少,作用减弱,可出现糖耐量减低。
  【实验室检查】
  (一)血、尿生化检查
  ①低血钾:一般在2~3mmol/L,严重者更低。低血钾往往呈持续性,也可为间歇性。早期患者血钾正常。②高血钠:血钠一般在正常高限或略高于正常。③碱血症:血pH和Co。结合力为正常高限或略高于正常。④尿钾高:在低血钾条件下(低于3.5mmol/L),尿钾仍在25mmol/24h以上。
  (二)尿液检查
  ①尿pH为中性或偏碱性;②尿比重较为固定而减低,往往在1.010~1.018之间,少数患者呈低渗尿;③部分患者有蛋白尿,少数发生肾功能减退。
  (三)醛固酮测定
  血浆醛固酮浓度及尿醛固酮排出量受体位及钠摄入量的影响,立位及低钠时升高。原醛症中血浆、尿醛固酮皆增高。正常成人参考值:血浆醛固酮卧位时50~250pmol/L,立位时80~970pmol/L(血浆醛固酮pmol/L换算成ng/dl时除以27.7);尿醛固酮于钠输入量正常时6.4~86nmol/d,低钠摄入时47~122nmol/d,高钠摄入时0~13.9nmol/d。原醛症伴严重低血钾者,醛固酮分泌受抑制,血、尿醛固酮增高可不太严重,而在补钾后,醛固酮增多更为明显。
  (四)肾素、血管紧张素Ⅱ测定
  患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ基础值降低,有时在可测范围之下。正常参考值前者为(0.55±0.09)pg/(ml?h),后者为(26.0±1.9)pg/ml。经肌内注射呋塞米(0.7mg/kg体重)并在取立位2小时后,正常人血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较基础值增加数倍,兴奋参考值分别为(3.48±0.52)pg/(ml?h)及(45.0±6.2)pg/ml。原醛症患者兴奋值较基础值只有轻微增加或无反应。醛固酮瘤患者肾素、血管紧张素受抑制程度较特发性原醛症更显着。醛固酮高而肾素、血管紧张素Ⅱ低为原醛症的特点,血浆醛固酮(ng/dl)/血浆肾素活性[ng/(ml?h)]比值大于30提示原醛症可能性,大于50具有诊断意义。
  【诊断与病因诊断】
  高血压及低血钾的患者,血浆及尿醛固酮高,而血浆。肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低,螺内酯能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压,则诊断可成立。须进一步明确病因,主要鉴别醛固酮瘤及特发性原醛症,也需考虑少见的病因。醛固酮瘤一般较特醛症者为重,低血钾、碱中毒更为明显,血、尿醛固酮更高。
  (一)动态试验(主要用于鉴别醛固酮瘤与特醛症)
  上午直立位前后血浆醛固酮浓度变化:正常人在隔夜卧床,上午8时测血浆醛固酮,继而保持卧位到中午12时,血浆醛固酮浓度下降,和血浆ACTH、皮质醇浓度的下降相一致;如取立位时,则血浆醛固酮上升,这是由于站立后肾素-血管紧张素升高的作用超过ACTH的影响。特醛症患者在上午8时至12时取立位时血浆醛固酮上升明显,并超过正常人,主要由于患者站立后血浆肾素有轻度升高,加上此型对血管紧张素的敏感性增强所致;醛固酮瘤患者在此条件下,血浆醛固酮不上升,反而下降,这是因为患者肾素-血管紧张素系统受抑制更重,立位后也不能升高,而血浆ACTH浓度下降的影响更为明显。
  (二)影像学检查
  可协助鉴别肾上腺腺瘤与增生,并可确定腺瘤的部位。肿瘤体积特大,直径达5cm或更大者,提示肾上腺癌。
  1.肾上腺B型超声检查  对直径大于1.3cm以上的醛固酮瘤可显示出来,小腺瘤则难以和特发性增生相鉴别。
  2.肾上腺CT和MRI  高分辨率的CT可检出小至直径为5mm的肿瘤,但较小的肿瘤如果完全被正常组织所包围时,则检出较为困难。特醛症在CT扫描时表现为正常或双侧弥漫性增大。MRI也可用于醛固酮瘤的定位诊断,有认为MRI对醛固酮瘤检出的敏感性较cT高,但特异性较CT低。
  (三)肾上腺静脉血激素测定
  如上述方法皆不能确定病因,可作肾上腺静脉导管术采双侧肾上腺静脉血测定醛固酮/皮质醇比值,此法有助于确定单侧或双侧肾上腺醛固酮分泌过多。
  【鉴别诊断】
  对于有高血压、低血钾的患者,鉴别诊断至为重要,误诊将导致错误的治疗。需加以鉴别的疾病有以下数类。
  (一)非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征
  患者呈高血压、低血钾性碱中毒,肾素-血管紧张素系统受抑制,但血、尿醛固酮不高,反而降低。按病因可再分为2组:
  1.真性盐皮质激素过多综合征  患者因合成肾上腺皮质激素酶系缺陷,导致产生大量具盐皮质激素活性的类固醇(去氧皮质酮DOC)。应采用糖皮质激素补充治疗。
  (1)17-羟化酶缺陷:出现以下生化及临床异常:①性激素(雄激素及雌激素)的合成受阻,于女性(核型为46,XX者)引起性幼稚症,于男性(核型为46,XY者)引起假两性畸形。②糖皮质激素合成受阻,血、尿皮质醇低,血17-羟孕酮低,血ACTH升高。③盐皮质激素合成途径亢进,伴孕酮、DOC、皮质酮升高,引起潴钠、排钾、高血压、高血容量,抑制肾素-血管紧张素活性,导致醛固酮合成减少。
  (2)11β-伊羟化酶缺陷:引起以下生化及I临床症状:①血、尿皮质醇低,ACTH高。②雄激素合成被兴奋,男性呈不完全性性早熟,伴生殖器增大;女性出现不同程度男性化,呈假两性畸形。③11β-羟化酶阻滞部位前的类固醇:DOC产生增多,造成盐皮质激素过多综合征。
  上述两种酶系缺陷皆伴有双侧。肾上腺增大,可被误诊为增生型醛固酮增多症,甚至有误行肾上腺切除术者。
  2.表象性盐皮质激素过多综合征(apparent mineralocorticoid excess,AME)  其病因为先天性11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)缺陷。表现为严重高血压,低血钾性碱中毒,多见于儿童和青年人。可发生抗维生素D的佝偻病,此由于盐皮质激素活性所致高尿钙。此病用螺内酯治疗有效,但此药的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其长期应用,尤其是儿童、少年患者。用地塞米松部分患者可奏效。糖皮质激素受体(GR)与盐皮质激素受体(MR)的结构相近,皮质醇可与MR结合,并使之激活,但在正常时,于肾小管上皮细胞处11β-HSD使皮质醇转变为皮质素而失去活性。而在AME中,11β-HSD有缺陷,皮质醇得以作用于MR,引起盐皮质激素过多的临床表现。患者尿17-羟及游离皮质醇排出量远较正常为低,但血浆皮质醇正常,这是由于皮质醇的灭活、清除减慢,每日分泌量减少。此外,尿中皮质素代谢物/皮质醇代谢物比值降低。
  (二)Liddle综合征
  此为一常染色体显性遗传疾病,患者呈高血压、肾素受抑制,但醛固酮低,并常伴低血钾,用螺内酯无效,表明病因非盐皮质激素过多。阻止肾小管上皮细胞重吸收钠并排泄钾的药物,如阿米洛利、氨苯蝶啶可纠正低血钾,降低血压。此症的病因为上皮细胞钠通道异常,突变使通道处于激活状态,导致钠重吸收过多及体液容量扩张。治疗可用阿米洛利10mg,每日服2~3次,或氨苯蝶啶100mg,每日服3次;待血钾、血压恢复正常后,改用维持量,前者2.5~5mg,每日服2~3次,后者50mg每日服1~2次。
  (三)伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症
  肾素活性过高所致继发性醛固酮增多症可伴高血压、低血钾,需与原醛症鉴别。肾素过多症又可分为原发性或继发性。原发性者由分泌。肾素肿瘤所引起,继发性者因肾缺血所致。
  1.分泌肾素的肿瘤  多见于青年人,高血压、低血钾皆甚为严重,血浆肾素活性特高。肿瘤可分为两类:①肾小球旁细胞肿瘤;②Wilm's瘤及卵巢肿瘤。
  2.继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多  包括:①高血压病的恶性型,肾普遍缺血,伴肾素增多,部分患者可呈低血钾,血压高,进展快,常有氮质血症或尿毒症。一般无碱中毒,由于肾功能不良,可有酸中毒。②肾动脉狭窄所致高血压,进展快,血压高,在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音。由全身性、多发性大动脉炎所致者可在颈部、腋部听到血管杂音或一侧桡动脉搏动减弱或不能触及。放射性核素肾图示患者肾功能异常。肾动脉造影可确诊。③一侧肾萎缩,也可引起严重高血压及低血钾。
  【治疗】
  醛固酮瘤的根治方法为手术切除。特发性增生者手术效果差,应采用药物治疗。有时难以确定为腺瘤或特发性增生,可先用药物治疗,继续观察,定期作影像学检查,有时原来未能发现的小腺瘤,在随访过程中可显现出来。
  (一)手术治疗
  切除醛固酮腺瘤。术前宜用低盐饮食、螺内酯作准备,以纠正低血钾,并减轻高血压。每日螺内酯120~240mg,分次口服,待血钾正常,血压下降后,减至维持量时,即进行手术。术中静脉滴注氢化可的松100~300mg,术后逐步递减,约一周后停药。腺瘤手术效果较好,术后电解质紊乱得以纠正,多尿、多饮症状消失,大部分患者血压降至正常,其余患者血压也有所下降。
  (二)药物治疗
  对于不能手术的肿瘤患者以及特发性增生型患者,用螺内酯治疗,用法同手术前准备。长期应用螺内酯可出现男子乳腺发育、阳痿,女子月经不调等不良反应,可改为氨苯蝶啶或阿米洛利,以助排钠潴钾。必要时加用降血压药物。
  钙拮抗药可使一部分原醛症患者醛固酮产生量减少,血钾和血压恢复正常,因为醛固酮的合成需要钙的参与。对特醛症患者,血管紧张素转换酶抑制剂也可奏效。
  对GRA,可用糖皮质激素治疗,通常成人用地塞米松每日0.5~1mg,用药后3~4周症状缓解,一般血钾上升较快而高血压较难纠正,可加用其他降血压药治疗,如钙拮抗药等。于儿童,地塞米松的剂量约为0.05~0.1mg/(kg?d),也可用氢化可的松12~15mg/m2体表面积,分3次服用,后者对儿童生长发育的影响较小。
  醛固酮癌预后不良,发现时往往已失去手术根治机会,化疗药物如米托坦、氨鲁米特、酮康唑等可暂时减轻醛固酮分泌过多所致的临床症状,但对病程演进无明显改善。

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更新时间2022-03-13 11:00:21【至顶部↑】
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