第二节  结节病
　　结节病（sarcoidosis）是一种多系统器官受累的肉芽肿性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，也可以侵犯几乎全身每个器官。部分病例呈自限性，大多预后良好。
　　【流行病学】
　　由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没有确切的流行病学数据。美国估计的年发病率为（11-40）/lO万。发病率有明显的地区和种族差异，寒冷地区多于热带地区，黑人多于白人，多见于中青年人。
　　【病因和发病机制】
　　病因尚不清楚。特殊病原体的感染（如分枝杆菌、丙酸杆菌、病毒、衣原体等）、自身免疫、吸人有机/无机微粒等，均可能是致病因素。也可能是在特殊基因类型的基础上对致病因素的特殊反应形式。
　　发病机制尚不明确，细胞免疫功能和体液免疫功能紊乱可能参与了结节病的发病过程。炎症反应的始动、类上皮结节的形成和肺纤维化的过程，与多种炎症细胞的激活和细胞因子及炎症介质的活化与释放有关。致病因素可能首先激活肺泡内巨噬细胞（AM）和T辅助细胞（CD4+）。被激活的上述细胞释放IFN-r、TNF -a及白细胞介素-1（IL-1）、IL-12、IL-18等细胞因子和炎症介质，趋化和激活淋巴细胞，启动一系列的细胞免疫和体液免疫异常。被激活的淋巴细胞可以释放单核细胞趋化因子、白细胞抑制因子和巨噬细胞炎症蛋白，促进单核细胞的聚集。随着病变的发展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而由巨噬细胞衍生的上皮样细胞逐渐增多，在其合成和分泌的肉芽肿激发因（granuloma-inciting factor）等的作用下，逐渐形成非干酪性结节病肉芽肿。后期，巨噬细胞释放的纤维连接素（fibronectin,Fn）能吸引大量的成纤维细胞（Fb）,并使其和细胞外基质黏附，加上其所分泌的成纤维细胞生长因子（fibroblasts growth factor,FGF），促使成纤维细胞数增加；与此同时，周围的炎症和免疫细胞进一步减少以致消失，导致肺的广泛纤维化。
　　总之，结节病是致病因素与机体细胞免疫和体液免疫功能相互抗衡的结果，受个体差异（年龄、性别、种族等）、遗传因素、激素、人类白细胞抗原（HLA）和机体免疫反应调节的影响，并视其产生的促炎因子和拮抗因子之间的失衡状态决定肉芽肿的发展和消退，从而表现出结节病的不同病理过程和自然缓解的趋势。近年来还证实了HLA-DRB1和HLA-B等位基因、T细胞受体（TCR）、免疫球蛋白（Ig）、血管紧张素转换酶（ACE）等基因多态性与结节病密切相关。
　　【病理】
　　结节病的病理特点是非干酪样坏死性类上皮肉芽肿。肉芽肿的中央部分主要是多核巨噬细胞和类上皮细胞，后者可以融合成朗格汉斯巨细胞。周围有淋巴细胞浸润，而无干酪样病变（图2-10-3）。在巨噬细胞的胞浆中可见有包涵体,如卵圆形的舒曼（Schaumann）小体、双折光的结晶和星状小体（asteroid body）（彩图2-1-4）。初期病变可见有较多的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，累及肺泡壁和间质。随着病情的进展，炎症细胞减少，非特异性的纤维化逐渐加重。
　　类上皮肉芽肿的组织形态学并非结节病的特异性表现，也可见于分枝杆菌和真菌感染，或为异物或外伤的组织反应，亦可见于铍肺、第三期梅毒、淋巴瘤和外源性变态反应性肺泡炎等。
　　【临床表现】
　　结节病的临床表现和自然病程均有较大的个体差异，因起病的缓急和累及器官的多少而不同。90％以上的病例累及肺和胸内淋巴结。约50％的病例无症状，只是于胸部X线检查时发现。早期结节病的特点是临床症状较轻而胸部X线异常明显，后期主要是肺纤维化导致的呼吸困难。早期常见的呼吸道症状和体征有咳嗽、无痰或少痰，偶有少量血丝痰，可有乏力、低热、盗汗、食欲减退、体重减轻等。病变广泛时可出现胸闷、气急，甚至发绀。肺部体征不明显，部分患者有少量湿?音或捻发音。如结节病累及其他器官，可发生相应的症状和体征。皮肤的常见表现为结节性红斑（多见于面颈部、肩部或四肢）、冻疮样狼疮、麻疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜-结膜炎等。也可以累及外周淋巴结、肝、脾、骨关节、肌肉、心脏、神经中枢等，而出现相应的症状体征。
　　【实验室和其他检查】
　　（一）血液检查
　　无特异性变化。可有血沉增快、血清球蛋白部分增高（以IgG增高者多见）和C反应蛋白增高等。在活动期可有淋巴细胞中度减少、血钙增高、血清尿酸增加、血清碱性磷酸酶增高、血清血管紧张素转换酶（sACE）活性增加（正常值为17.6-34U/ml）、血清中白介素-2受体（IL-2R）和可溶性白介素-2受体（sIL-2R）增高，对诊断和判断活动性有参考意义。
　　（二）结核菌素试验（PPD）
　　约2/3的结节病患者对5IU结核菌素的皮肤试验呈阴性或极弱反应。
　　（三）X线检查
　　异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现，约有90％以上的患者伴有胸片改变。肺门、支气管旁、纵隔淋巴结肿大和肺部浸润影是主要的表现。典型的改变是双侧对称性肺门淋巴结明显肿大，呈土豆状，边界清晰，密度均匀。肺部病变多数为两侧弥漫性网状、网结节状、小结节状或片状阴影。后期可发展成肺间质纤维化或蜂窝肺。CT（尤其是HRCT）更能准确地估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大情况。结节病的淋巴结肿大通常无融合和坏死，也不侵犯邻近器官，有助于与淋巴瘤、淋巴结结核等疾病鉴别。
　　根据X线胸片对结节病分5期，以Ⅰ期和Ⅱ期为常见。
　　0 期  肺部X线检查阴性，肺部清晰。
　　Ⅰ期  两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，常伴右主支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常。
　　Ⅱ期  肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影。
　　Ⅲ期  仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大。
　　Ⅳ期  肺纤维化、肺大疱和肺囊肿的改变。
　　以上分期是相对的，也不一定按照顺序发生，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。
　　（四）活体组织检查
　　是诊断结节病的重要方法。如果皮肤和浅表淋巴结受累，则是首选的活检部位。胸内型结节病，可以选择支气管黏膜和经纤维支气管镜肺活检，即使在直视下或X线胸片没有明确病变的部位取活检，阳性率也可以达到70％-90％。摘取多处组织活检可提高诊断阳性率。
　　（五）肺功能检查
　　初期无变化，随病变发展可出现肺弹性减退、限制性通气功能障碍（肺活量、肺总量下降）和弥散功能障碍。喉、气管、支气管受累或肺囊性纤维化时可引起阻塞性通气障碍，从而产生混合性通气功能障碍。
　　【诊断】
　　结节病的诊断应符合三个条件：①患者的临床表现和X线表现与结节病相符合；②活检证实有非干酪样坏死性类上皮结节；③除外其他原因引起的肉芽肿性病变。
　　建立诊断以后，还需要判断累及器官的范围、分期（如上述）和活动性。活动性判断缺乏严格的标准。起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要器官受累、血液生化指标异常[血清血管紧张素转换酶（sACE）活性增高、高血钙、高尿钙症、血清SIL-2R升高等］，提示属于活动期。